Farelerde parasetamolle indüklenen akut karaciğer hasarına karşı omapatrilatın etkisinin araştırılması


Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2020

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: ZEYNEP BERNA AKSAKALLI MAĞDEN

Danışman: Elif Çadırcı

Özet:

Amaç: Parasetamol toksisitesi ilaçla zehirlenme vakaları arasında halen en çok karşılaşılan vakalar arasındadır ve gerek patofizyolojisini aydınlatmaya gerekse yeni tedavi protokollerini araştırmaya yönelik çalışmalar devam etmektedir. Bu tez ile amacımız, karaciğer toksisitesi oluşturulmuş farelerde renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlardan anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) ve nötral endopeptidaz (Neprilisin veya NEP) inhibitörü olan Omapatrilatın etkisini incelemektir. Materyal ve Metot: Erkek Balb C fareler 7 adet gruba ayrılmış, 24 saat aç bırakılmış, sonrasında Parasetamol, Omapatrilat ve NAC oral yoldan verilmiştir. Parasetamol uygulaması Omapatrilat ve NAC verildikten 1 saat sonra yapılmıştır. Parasetamol uygulamasından 24 saat sonra farelerin serum ve doku örnekleri elde edilmiştir. Fare gruplarında SOD, GSH, ACE, Neprilisin seviyeleri ve ALT, AST, MDA değerleri biyokimyasal yöntemlerle ve elde edilen dokular histopatolojik olarak çalışılmıştır. Bulgular: İncelemelerde toksisite grubundaki değişikliklerin omapatrilat gruplarında yüksek oranda azaldığı görüldü. Parasetamol toksisitesi ile artmış olan ALT ve AST miktarlarının omapatrilat uygulaması ile sağlıklı gruplara yaklaştığı ve bu etkinin doza bağlı olduğu gözlendi. 40 mg/kg dozunda omapatrilat uygulanan fare dokularında yapılan histopatolojik incelemede neredeyse hiç patolojik bulgulara rastlanmadı ve sağlıklı gruba en benzer sonuçlar elde edildi. 10 mg/kg’dan 40 mg/kg’a artan omapatrilat miktarı ile SOD, GSH ve MDA değerleri sağlıklı gruba yaklaştı. Parasetamol toksisitesi oluşturulan gruplarda ACE ve Neprilisin seviyeleri sağlıklı gruba göre anlamlı artış gösterdi. Parasetamol+omapatrilat uygulanan gruplarda doz arttıkça ACE ve Neprilisin seviyelerinde de artış gözlenirken NAC uygulaması parasetamol grubunda artmış olan bu parametreleri anlamlı olarak azalttı. Sonuç: 40 mg/kg dozunda uygulandığında omapatrilat grubunun gerek histopatolojik, gerek de GSH, SOD, MDA, ALT ve AST seviyeleri dahil olmak üzere biyokimyasal tetkiklerle elde edilen bulgularının sağlıklı grup ile çok benzer olduğunu gördük. Parasetamol uygulaması ile ACE ve Neprilisin seviyesinde meydana gelen artışın hasara eşlik eden bir savunma mekanizması olabileceğini ve NAC ile tedavi sağlandıkça azaldığını öne sürebiliriz. Omapatrilat ile dokulardaki patolojik ve biyokimyasal bulgularda düzelme gözlemlemiş olmamıza rağmen bu iki enzimin artması, son ürünle çalışan negatif feedback mekanizmasının çalışamadığını göstermektedir. Bu bulgular ACE ve Neprilisin enzimlerinin parasetamol toksisitesindeki rolünü ve omapatrilatın koruyucu etkilerini ortaya koymuştur.