Seçimli Kanser Hücre Ölümünü Arttırmak İçin Yeni Bir Tümleşik Yaklaşım: Doksorubisin ve İmmün Aktivatör Dna Yüklü Nanoparçacıklar ve Manyetik Hipertermi

TÜBİTAK Projesi, 2021 - 2023

Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
Başlama Tarihi: Nisan 2021
Bitiş Tarihi: Nisan 2023

Proje Özeti

Son yıllarda onkolojide önerilen kombinasyon (tümleşik) tedavisi, ilaç kombinasyonlarının uygulanması nedeniyle monoterapilere kıyasla daha güvenilir, etkin ve daha yüksek yanıt oluşturmaktadır. Özellikle kemoterapi, radyoterapi gibi diğer kanser tedavileri ile desteklenen immünoterapi yöntemleri daha başarılı görülmektedir. Çok fonksiyonlu geliştirilen nanoparçacıklar (NP’ler) tümleşik tedavilerin uygulanabilmesi için ideal ajanlar olarak aday gösterilmektedir. Mezoporöz manyetik silika nanoparçacıklar (MSNP’ler); geniş yüzey alanları, biyo-uyumlulukları, sınırlı sitotoksisite göstermeleri ve hedefe yönelik tasarlanabilmeleri yönüyle geniş uygulama alanlarına sahiptir. Örneğin bu yapılar manyetik özellikleri nedeniyle manyetik hipertermi (MHT) uygulamalarında kullanılmaktadır. Gözenekli yapıları nedeniyle MSNP’ler ile ilaç ve gen taşınabilmektedir ve hedefe özgü moleküller (folik asit, iRGD peptit gibi) ile modifiye edilmiş MSNP’ler, uygulanan tedavinin yan etkilerini sınırlandırmaktadır.

Literatürdeki çalışmalar, memeli hücre sitoplazmasına ulaştırılan yabancı DNA’nın, hücreler tarafından enfeksiyon sinyali olarak yorumlanabileceğini belirtmektedir. Bu nedenle son yıllarda, DNA sensor proteinlerine ait ligandların kanser immünoterapi amacıyla kullanımı gündemdedir. ISD (interferon stimulatory DNA), bir DNA sensor proteini ligandıdır ve DNA sensor yolağında elzem bir rol üstlenen STING (Stimulator of interferon genes) adı verilen proteinin aktivasyonuna neden olmaktadır. ISD’nin sitoplazmaya ulaşması ile kısa süre içinde STING proteini uyarılmakta ve bu yolla hücrelerde tip I interferon (IFN) üretimi tetiklenmektedir. Bu hücreler tarafından üretilen IFN’ler, bağışıklık hücrelerini aktifleştirmekte ve aktif bağışıklık hücreleri, sinyal aldığı hücreleri yok etmektedir.

Sunulan projede; meme kanseri tedavisi için kemoterapi, immünoterapi ve MHT uygulamalarında kullanılabilecek ajanların birleştirildiği bir platformun hazırlanması, bu yapının kansere karşı etkinliğinin test edilmesi ve son olarak MHT uygulamasının STING yolağı ile ilişkisinin aydınlatılması amaçlanmıştır. Projede, kemoterapötik bir ilaç olarak doksorubisin (DOX), immünoterapi ajanı olarak ISD kullanılacaktır. MHT kaynağı ve DOX/ISD taşıyıcı nano-platform olarak MSNP kullanılacaktır. MSNP’nin meme kanseri hücrelerine hedeflenmesi, MSNP yüzeyinde folik asit modifikasyonu ile sağlanacaktır. Hedeflenmiş, DOX ve ISD yüklü MSNP’ler, kısaca DINP olarak adlandırılacaktır. Tümleşik terapi uygulanacak olan meme kanseri hücrelerinin (MCF-7 ve MDA-MB-231) ve tümorijenik olmayan hücrelerin (MCF-10A) immün sinyal oluşturup oluşturmadıkları, bu hücrelerin dendritik hücrelerle (DC) birlikte inkübe edilmesiyle (ko-kültür) ortaya konacaktır. Uygulanan tümleşik terapi neticesinde, monoterapi şeklinde uygulanan gruplara kıyasla tümleşik tedavi uygulanan hücrelerin daha fazla DC olgunlaşmasına neden olması beklenmektedir.

Önerilen projede aynı anda ilk kez bir MSNP platformu aracılığıyla DOX ve ISD taşınması, bir STING aktivatörü varlığında MHT uygulamasının anti-kanser etkisinin araştırılması, DINP+MHT şeklinde önerilen tümleşik tedavinin in vitro çalışmalarının yapılması ve son olarak MHT uygulanmış hücrelerde STING yolağının araştırılması bu projenin özgün yanlarını oluşturmaktadır. Böylece monoterapide kullanılan dozlara göre daha düşük konsantrasyonlarda DINP kullanılarak ve düşük sıcaklıkta MHT uygulanarak etkili, güçlü ve seçici bir şekilde kanser hücrelerinin yok edilmesi beklenmektedir.

Meme kanseri, ülkemizde ve dünyada, kadınlarda en fazla görülen kanser türüdür. Bu nedenle meme kanserine karşı kullanılabilecek yeni bir tedavi yaklaşımı, birçok hasta için umut olabilir. Özellikle hedeflenmiş nanotaşıyıcılar nedeniyle kemoterapötik ilaçların yan etkilerini sınırlandırma fikri, bu alanda çalışmayı değerli ve heyecan verici kılmaktadır. Klinik denemeler incelendiğinde, kemoterapi veya radyoterapinin hipertermi ile desteklendiği durumlarda hastanın yaşam süresinin arttığı görülmektedir. Bu nedenle önerdiğimiz üçlü terapinin, hastaların yaşam kalitesine ve sağ kalım süresine olumlu yönde etki edebilecek ileri çalışmalara zemin oluşturacağını düşünmekteyiz. Bu nedenle önerilen proje, yeni projeler oluşturma potansiyeline sahiptir.