Sıçanlarda Sisplatin Nefrotoksisitesinde Oksiresveratrolün Rolünün Endoplazmik Retikulum Stres Aracılı NLRP3 İnflamazom Aktivasyonu üzerinden İncelenmesi

Tez Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Meslek Bilimleri, Türkiye

Tez Danışmanı: Şaziye Sezin Yücelik

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: Türkçe

Desteklendiği Program: YÖK 100/2000 Programı

Özet:

Amaç: Klinikte yaygın olarak kullanılan ve önemli bir antikanser ilaç olan sisplatinin tedavi edici potansiyelinin yanında gösterdiği direnç ve sağlıklı dokulardaki ciddi yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Bu çalışmanın amacı sisplatinin böbrekte neden olduğu toksisitede, son yıllarda ilgi çeken doğal kaynaklı antioksidan bir bileşik olan oksiresveratrol (OXY)’ün etkisinin incelenmesi ve muhtemel etkisinin endoplazmik retikulum stres aracılı NLRP3 inflamazom aktivasyonu üzerinden değerlendirilmesidir.

Materyal ve Metot: Toplam 36 sıçan 6 gruba ayrılmıştır (n=6). Deney gruplarına ilk gün tek doz sisplatin (10 mg/kg) intraperitonal (i.p.) olarak toksisiteyi indüklemek için uygulanmıştır. OXY (5, 10 ve 20 mg/kg) oral yoldan 3 gün boyunca tedavi grubu olarak verilmiştir. Böbrek fonksiyon testleri (serum üre ve kreatin), oksidatif stres parametreleri (böbrek dokusunda SOD, GSH, MDA) ve moleküler parametreler (böbrek dokusu GRP78, IRE1, TXNIP, NLRP3, IL-1β, IL-18, kaspaz-1 mRNA ekspresyonları) analiz edilmiştir.

Bulgular: Sisplatin ile nefrotoksiste oluşturulan grupta serum üre ve kreatin düzeylerinin anlamlı şekilde yükseldiği; SOD aktivitesi ve GSH düzeyleri anlamlı bir şekilde azaldığı ve MDA düzeylerinin ise artış olmasına rağmen anlamlı değişmediği belirlendi. Moleküler analizlerde böbrek dokusunda GRP78, IRE1, TXNIP, NLRP3, IL-1β, IL-18 ve kaspaz-1 mRNA ekspresyonlarında sisplatin toksisitesinde belirgin artış olduğu görüldü. OXY uygulamasının ise artan dozlarda serum üre, kreatinin düzeylerinde azalma ve oksidatif stres parametrelerinde değişime neden olduğu; moleküler parametrelerde ise azalmaya neden olduğu gösterildi. 20 mg/kg/gün OXY ise değerlendirilen tüm parametrelerde sağlıklı gruba daha yakın iyileşme gösterdi.

Sonuç: Sisplatin maruziyetine bağlı böbreklerde ER stres aracılı NLRP3 aktivasyonunun indüklendiği ve antioksidan etkisi bilinen OXY’ün sisplatin nefrotoksisitesinde belirtilen yolaklar üzerinden etkili olabileceğine dair yeni bulgular ortaya konmuştur.

Anahtar Kelimeler: ER stres, nefrotoksisite, NLRP3, oksiresveratrol, sisplatin