Sülfonamit artığı taşıyan yeni pirazol türevlerinin sentezi ve sitotoksik etkilerinin araştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Başkanlığı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2021

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: DİLAN ÖZMEN ÖZGÜN

Danışman: Halise İnci Gül

Özet:

ÖZET

Sülfonamid Artığı Taşıyan Yeni Pirazol Türevlerinin Sentezi ve Sitotoksik Etkilerinin Araştırılması

 

Amaç: Bu tez çalışmasında yeni bir antikanser ilaç adayı bulmak amacıyla4-(3,5-aril-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il) benzensülfonamit yapısına sahip yeni bileşiklerin sentezlenmesi ve sitotoksik aktivitelerinin araştırılması ile mutajen ve antimutajen özelliklerinin belirlenmesi amaçlandı.

Materyal ve Metot: Bu çalışmada ilk adımda Claisen-Schmidt yöntemi ile şalkon türevleri, ikinci adımda parahidrozinobenzensülfonamit hidroklorür ile metanol/etanol içinde katalitik miktarda glasiyal asetik asit varlığında geri çeviren soğutucu altında ısıtılması ile 1-95 kodlu türevler sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin MTT yöntemi ile bazı kanser hücre hatları [Ca9-22 (diş eti), HSC-2 (ağız), HSC-3 (dil), HSC-4 (dil)] ve normal hücrelere [HGF (diş eti fibroblast), HPLF (periodontal ligament fibroblastları)] karşı sitotoksisitesi ile mutajen ve antimutajen özellikleri araştırıldı.

Bulgular: Bileşiklerin kimyasal yapıları ¹H NMR, ¹³C NMR ve HRMS ile aydınlatılmıştır. 67 adet bileşik (8, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95) yenidir. Bileşiklere ait NMR ve HRMS bulguları, sitotoksik aktivite sonuçları, hücre döngüsü analizleri, QSAR analiz bulguları ve mutajenite, antimutajenite analiz sonuçları ise bölüm 4’ te sunulmuştur.

Sonuç: Tez kapsamında 95 adet bileşik (1-95), %20-98 verimle sentezlenmiştir.. 67 adet bileşik yenidir. Çalışılan tüm bileşikler içinde, 3-asetil tiyofenden türeyen bileşik 94 (PSI₁:155.1, PSI₂:145.7), en yüksek PSI₂ değeri ile sitotoksisite/antikanser etkisi açısından tezin lider bileşiği olarak belirlenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Mutajenite, pirazolin, sitotoksisite, sülfonamit, şalkon.

ABSTRACT

Synthesis of New Pyrazole Derivatives Containing Sulfonamide Residues and Investigation of Their Cytotoxic Effects

 

Aim: In this thesis, it was aimed to synthesize new compounds with 4-(3,5-aryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide structure and to investigate their cytotoxic activities and to determine their mutagenic and antimutagenic properties in order to find a new anticancer drug candidate.

Material and method: In this study, chalcone derivatives were synthesized by Claisen-Schmidt method in the first step, and 1-95 coded derivatives were synthesized by heating under reflux in the presence of catalytic amount of glacial acetic acid in methanol/ethanol with parahydrozinobenzenesulfonamide hydrochloride in the second step. Some cancer cell lines [Ca9-22 (gum), HSC-2 (mouth), HSC-3 (tongue), HSC-4 (tongue)] and normal cells [HGF (gingival fibroblast)] HPLF (periodontal ligament fibroblasts)] cytotoxicity and mutagenic and antimutagen properties were investigated.

Results: The chemical structures of the compounds were elucidated by ¹H NMR, ¹³C NMR and HRMS. 67 compounds (8, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95) are new. NMR and HRMS findings, cytotoxic activity results, cell cycle analyzes, QSAR analysis findings and mutagenicity and antimutagenicity analysis results of the compounds are presented in section 4.

Conclusion: Within the scope of the thesis, 95 compounds (1-95) were synthesized with 20-98% yield. 67 compounds are new. Among all studied compounds, compound 94 (PSI₁:155.1, PSI₂:145.7) derived from 3-acetyl thiophene was determined as the leader compound of the thesis in terms of cytotoxicity/anticancer effect with the highest PSI₂ value.

 Key Words: Chalcone, cytotoxicity, mutagenity, pyrazoline, sulfonamide.