Sıçanlarda CCl4 ile indüklenmiş karaciğer hasarında nintedanibin etkilerinin incelenmesi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: CİHAD ÖZÇELİK
Danışman: Zekai HALICI
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Bu çalışmada karbontetraklorür (CCl4) ile indüklenen karaciğer hasarı modelinde multiple tirozin kinaz inhibitörü ve ilaca bağlı karaciğer hasarı yan etkisi bulunan nintedanibin 3 farklı zamanda uygulanarak ortaya çıkacak olası etkinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Materyal Metod: 72 sıçan, her biri 12 hayvandan oluşan 6 gruba rastgele dağıtıldı. Sağlıklı gruba intraperitoneal 1 ml zeytinyağı, nintedanib grubuna ise oral yolla 100 mg/kg nintedanib verildi. Diğer dört gruba intraperitoneal 1 mg/kg CCl₄ ile karaciğer hasarı modeli oluşturuldu. Bu gruplardan üçüne, CCl₄ uygulamasından 12 saat önce, yarım saat önce ve 12 saat sonra tek doz oral 100 mg/kg nintedanib verildi. Her gruptaki sıçanların yarısı (n=6) CCl₄'ten 24 saat sonra, diğer yarısı (n=6) ise 1 hafta sonra sakrifiye edildi. Sakrifiye sonrası kan ve karaciğer örnekleri alındı. Serumda ALT ve AST düzeyleri; karaciğer dokusunda ELISA ile TNF-α ve IL-6, RT-PCR ile TGF-β ve α-SMA gen ekspresyonları ölçüldü. Ayrıca histopatolojik ve immünohistokimyasal incelemeler yapılarak TGF-β boyaması gerçekleştirildi. Bulgular: 1.gün sakrifiye edilen sıçanlarda, karaciğer hasarının indüklendiği CCl4 grubunda, serum ALT ve AST seviyeleri, doku IL-6 ve TNF-a seviyeleri ve TGF-β ile α-SMA gen ekspresyonları sağlıklı gruba kıyasla artmıştır. CCl4 uygulamasından 12 saat önce Nintedanib verilen grupta ise bu parametreler hem sağlıklı hem de CCl4 grubu ile kıyaslandığında da artmıştır. Bu bulgular histopatolojik değerlendirme ile de desteklenmektedir. Karaciğer hasarı oluşturulduktan 1 hafta sonra sakrifiye edilen sıçanlarda ise bu parametreler sağlıklı grupla benzer değerlerde ölçülmüştür. Sonuçlar: 1.gün sakrifiye edilen sıçanlarda CCl4' ten 12 saat önce nintedanib verilen gruptaki karaciğer hasarı, yalnızca CCl4 uygulanan gruba kıyasla artmıştır. 1. Haftanın sonunda sakrifiye edilen sıçanlarda ise artmış hasar düzelmiştir. Bundan dolayı nintedanib, ilaca bağlı karaciğer hasarı riski nedeniyle hepatotoksik ajanlarla birlikte kullanıldığında veya altta yatan karaciğer hastalığı bulunan bireylerde daha dikkatli kullanılmalıdır. Anahtar Kelimeler: Nintedanib, İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı, CCl4, TGF-β, İnflamasyon