Moleküler modelleme yönlendirmeli olarak ursan türevi triterpenlerin sentezleri ve bazı biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Halil Şenol
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Abdullah MENZEK
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu çalışmada, pek çok biyoaktiviteye sahip doğal triterpen ursolik asitten (3β-hidroksiurs-12-en-28-oik asit) hareketle Nükleer Faktör Kappa B (NF-κB) inhibisyon aktivitesi gösterme potansiyeli olan triterpenlerin sentezi hedeflendi. Bu amaçla öncelikle ursolik asitten sentezi tasarlanan farklı türevlerin NF-κB inhibisyon aktiviteleri moleküler docking yöntemleriyle incelendi. Oluşturulan veri bankasındaki bileşiklerin ilgili proteinler veya enzimler ile bağlanma skorları tayin edildi ve sentez için uygun moleküller belirledi. Sentetik çalışmalarda moleküler modelleme sonuçları da dikkate alınarak ursolik asitten hareketle 39 tanesi yeni olmak üzere toplam 57 adet bileşik sentezlendi. Sentez çalışmalarında α-amirinin (3β-hidroksiurs-12-en) yarı sentezi için ursolik asitten hareketle üç basamaklı yeni ve etkin bir yöntem geliştirildi. Uvaol (3β-hidroksiurs-12-en-28-ol) ve uvaol-3-metil eter (3β-metoksiurs-12-en-28-ol) bileşikleri üzerinden asetat, mesilat, tosilat, benzoat, akrilat ve metakrilat esterleri gibi ester türevlerinin yanı sıra metil, metoksimetil, metoksietoksimetil, n-butil, allil, propargil, silil ve 2,3-epoksi-1-propil eter türevleri sentezlendi. 2,3-epoksi-1-propil eter türevi üzerinden NaOMe, NaN3 ve H3O+ gibi reaktiflerle epoksit açılma ürünleri sentezlendi. Epoksitin sodyum azid ile açılmasıyla elde edilen azidoalkol türevi üzerinden fenilasetilen ile [2+3] siklokatılma reaksiyonu yapıldı ve bir triazol türevi elde edildi. Ursolik asitten hareketle A, C ve D halkalarında enon, epoksit ve lakton yapıları içeren ursan türevleri elde edildi ve bu bileşiklerin yapıları aydınlatıldı. Oksidasyon ürünlerinin bir kısmı doğrudan meydana gelirken dört bileşik oksidatif düzenlenme ürünü olarak ele geçti. Yapılan in silico NF-κB taramalarında bağlanma skoru en yüksek olan bileşikler ursolik asit, bileşik 117 (3β-metoksiurs-12-en-28-ol, 28-O-p-nitrobenzoil) ve bileşik 118 (3β-metoksiurs-12-en-28-ol, 28-O-mesil) olarak belirlendi. Sentezlenen bileşiklerden seçilmiş bir seri triterpen türevine 3T3 fibroblast insan sağlıklı hücreleri üzerinde in vitro sitotoksisite, genotoksisite ve hücre içi ROS seviyesi ölçüm deneyleri yapıldı. Triterpenlerin konsantrasyonu 1.56 µM olduğunda bağıl canlılık en yüksek seviyede iken artan konsantrasyona bağlı olarak sitotoksisitenin arttığı gözlendi. 100 µM konsantrasyonda en düşük sitotoksisiteye sahip bileşikler 142 (3β-metoksiurs-12-en-28-oik asit), 157 (3β-hidroksiurs-12-en-28-ol, 28-O-asetil) ve 159 (3β-hidroksiurs-12-en-28-ol, 3,28-di-O-mesil) numaralı bileşikler olarak belirlendi. Hücre içi reaktif oksijen türlerinin (ROS) miktar ölçümlerinde ROS miktarını en az arttıran triterpen türevi ise bileşik 118 olarak belirlendi.