3-Aril-1-(4-Hidroksifenil)-2-Propen-1-On Ve 1,5-Diaril-Penta-1,4-Dien-3-On Türevi Bileşiklerin Ve Onların Aminometil Türevlerinin Sentezi Ve Sitotoksik Aktivitelerinin Değerlendirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Anabilim Dalları Bilimsel Hazırlık Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2009
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Kadir Özden Yerdelen
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Halise İnci GÜL
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:3-Aril-1-(4-hidroksifenil)-2-propen-1-on ve 1,5-Diaril-penta-1,4-dien-3-on Türevi Bileşiklerin ve Onların Aminometil Türevlerinin Sentezi ve Sitotoksik Aktivitelerinin Değerlendirilmesi. Bu çalışmada, 3-aril-1-(4-hidroksifenil)-2-propen-1-on kimyasal yapısındaki şalkonlardan (A1-A8) hareketle morfolinli (B serisi), pirolidinli (C serisi), N-metilpiperazinli (D serisi), dimetilaminli (E serisi), dietilaminli (F serisi), dipropilaminli (G serisi) 47 adet ve 1,5-diaril-penta-1,4-dien-3-on kimyasal yapısındaki kurkumin analoğu bileşiklerden (A9, A10) hareketle morfolinli (H1, J1), pirolidinli (H2, J2), N-metilpiperazinli (H3, J3), dietilaminli (H4, J4) ve piperidinli (H5, J5) 10 adet yeni Mannich bazı sentezlenmiştir. Bileşiklerin kimyasal yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, TOF-MS ve UV spektrumları ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin sitotoksik aktiviteleri Huh7 (insan karaciğer kanseri) ve T47D (insan meme kanseri) hücre hatlarına karşı test edilmiştir. Referans bileşik olarak 5-Florourasil kullanılmıştır. Bileşiklerin sitotoksisiteleri inhibisyon konsantrasyonu (IC50, µM) cinsinden saptanmıştır. Kurkumin analoğu dienon yapısındaki bileşikler (A9, A10), enon yapısındaki şalkonların neredeyse tümünden (Huh 7 hücre hattı için A4 hariç) daha fazla sitotoksik aktivite göstermiştir. Ayrıca, Huh7 hücre hattına karşı, sentezlenen Mannich bazlarının genel olarak karşılık geldikleri şalkonlardan ve Kurkumin analoğu bileşiklerden daha fazla sitotoksik aktivite gösterdiği, T47D hücre hattına karşı ise B serisi hariç Mannich bazlarının karşılık gelen şalkonlardan (A1-A7) ve H serisi Mannich bazlarının da karşılık gelen Kurkumin analoğu A9 bileşiğinden daha fazla sitotoksik aktivite gösterdiği görülmüştür. Sitotoksik aktivitedeki bu artışlar beklentilerimize uygun olarak gerçekleşmiş ve ardışık sitotoksisite kavramıyla açıklanmıştır.Sentezlenen bileşiklerin fenil halkasındaki sübstitüentlerin Hammett (?), Hansch (?), molar refraktivite (MR) değerleri ile bileşiklerin IC50 değerleri arasındaki ilişiki, bileşiklerin dağılım katsayıları (log P) ile IC50 değerleri arasındaki ilişki ve Mannich bazlarının sentezinde kullanılan sekonder aminlerin pKa değerleriyle IC50 değerleri arasında bir korelasyon (ilişki) olup olmadığı SPSS programı kullanılarak araştırılmıştır. Bunlardan Hammett değeri ile IC50 değerleri arasında (A ve E serisinde Huh7 hücre hattına karşı ve E serisinde T47D hücre hattına karşı), pKa değeri ile IC50 değerleri arasında (klor sübstitüentli A2 şalkonundan hazırlanan Mannich bazlarında her iki hücre hattına karşı) ve MR değerleri ile IC50 değerleri arasında (A ve G serisinde Huh7 hücre hattına karşı ve G serisinde T47D hücre hattına karşı ) anlamlı negatif korelasyonlar bulunmuştur.Sonuç olarak, Mannich bazlarının hazırlanması ile türevlendirildikleri başlangıç maddelerine göre hem Huh7 hem T47D hücre hatlarına karşı gözlenen artmış sitotoksisite şalkonların ve dienonların Mannich bazlarının hazırlanmasının sitotoksik aktivite açısından faydalı bir modifikasyon olduğunu göstermiştir. Genelde sentezlenen bileşikler Huh7 hücre hattına karşı çok başarılı, T47D hücre hattına karşı kısmen başarılı bulunmuştur. Sentezlenen bileşiklerin pek çoğu referans bileşik olan 5-FU'den daha güçlü sitotoksisite göstermiştir. Tez kapsamındaki bu bileşiklerin yeni antikanser bileşiklerin dizaynında ileriki çalışmalar için model bileşikler olarak kullanılabileceği görülmüştür.Anahtar Kelimeler: Şalkon, Kurkumin Analogları, Mannich Bazı, Sitotoksik Aktivite, Huh7, T47D