Sıçanlarda LPS ile indüklenen akut akciğer hasarında fosfodiesteraz-4 enzim inhibisyonunun etkilerinin aquaporin-5 üzerinden araştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: AYŞE BOZKURT

Danışman: Elif Çadırcı

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Amaç: Bu çalışma, LPS ile indüklenen bir akut akciğer hasarı (ALI-acute lung injury) modelinde, Fosfodiesteraz-4 (PDE4) ve Aquaporin-5 (AQP5) arasındaki ilişkiyi potansiyel hücre sinyal yolları üzerinden incelemeyi amaçlamıştır. Materyal ve Metot: Bu çalışmanın ilk aşamasında 5 mg/kg LPS ile sıçanlarda ALI oluşturularak 10'ar hayvandan oluşan 6 grup oluşturuldu. Rolipramın (ROL) farklı dozlarının (1, 3 ve 5 mg/kg) etkisi ALI modelinde incelendi. Birinci grup Sağlıklı, ikinci grup Sağlıklı+ROL5, üçüncü grup ALI, dördüncü grup ALI+ROL1, beşinci grup ALI+ROL3 ve altıncı grup ALI+ROL5 olarak kurgulandı. Deney hayvanları LPS ile indüklendikten bir saat sonra PDE4 inhibitörü rolipram ile tedavi edildi. Çalışmamızın 24. saatinde sakrifiye edilen sıçanlardan elde edilen akciğer dokularındaki AQP5, IL-6, TNF-α, MAPK, NF-κB, PDE4D, cAMP düzeyleri ELISA ile ölçüldü ve akciğer dokuları histopatolojik olarak hasar açısından değerlendirilirken, akciğer dokusundaki AQP5 düzeyi RT-PCR ile ölçüldü. Ayrıca AQP5, NF-κB, Caspaz-3, IL-1β, TLR4 parametrelerin western blot analizi yapıldı. Bulgular: ALI gruplarında kontrol gruplarına göre TNF-α, NF-κB, IL-6, MAPK inflamatuar düzeylerinde artış, cAMP ve AQP5 düzeylerinde ise düşüş gözlemlendi. Bu durum, PDE4 inhibitörü rolipram dozlarının uygulamasıyla birlikte düzeldi. RT-PCR sonucumuzda ise AQP5 düzeyinin ALI grubunda anlamlı bir şekilde azaldığı gözlemlendi. Bununla birlikte, histopatalojik sonucumuzda akciğer parankim yapısında alveol çaplarında belirgin derecede azalmalar tespit edildi. Rolipram tedavisinden sonra ise doza bağlı olarak alveol duvarlarındaki ödeme bağlı olarak genişleme ve alveol çaplarında belirgin derecede azalmalar önlendi. Sonuç: Fosfodiesteraz-4 enzim inhibisyonunun ALI'de koruyucu etkisinin, AQP5 ve potansiyel hücre sinyal yolaklar tarafından düzenlenebileceği ve inflamasyonun eşlik ettiği akciğer hastalıklarında PDE4-AQP5 ilişkisinin önemli bir yeri olabileceği değerlendirildi. Anahtar Kelimeler: ALI, AQP5, cAMP, LPS, PDE4, Rolipram