Relations with cognition of total antioxidant capacity, asymmetric dimethyl-arginine, symmetrical dimethyl-arginine, levels of nitric oxide in patients with bipolar disorder

ELİF ÖZCAN

Relations with cognition of total antioxidant capacity, asymmetric dimethyl-arginine, symmetrical dimethyl-arginine, levels of nitric oxide in patients with bipolar disorder

Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2016

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: ELİF ÖZCAN

Danışman: Mehmet Fatih ÜSTÜNDAĞ

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

İki Uçlu Bozukluğu olan hastalarda nörobilişsel defisitlerin hastalığın seyri ve ciddiyeti yönünde belirleyici olduğu, yineleyen atakların ilerleyici bilişsel yıkımla ilişkili olduğu, ötimik dönemdeki hastaların uzun süreli takipleri sonucunda nörobilişsel defisitlerin ve işleyen bellek, kavram değiştirme, yürütücü işlevler ve sözel akıcılık gibi kognitif fonksiyonu gösteren alanlarda (bilişsel işlev alanlarında) bozulmanın semptomatik iyileşme sonrasında da devam ettiği gözlemlenmiştir. Bunun fronto-subkortikal döngüdeki bir bozukluk sonucu geliştiği öne sürülmüş olup; çeşitli çalışmalarda nörogörüntüleme yöntemleriyle bu konu desteklenmiştir. Son yıllarda, değişik ruhsal bozuklukların patofizyolojisini açıklamada serbest radikaller, antioksidanlar, nitrik oksit (NO) ve asimetrik dimetilarjinin (ADMA) ile ilgili çalışmalar önemli bir yer tutmaya başlamıştır. Hücreler serbest radikal ataklarına karşı antioksidan ve serbest radikal toplayıcı sistemlerle donatılmıştır. Bunlar hücreyi serbest radikallerin yıpratıcı etkisinden korur. İki Uçlu Bozukluk tanısı konulmuş hastalarda serbest radikal hasarı sonucu membran defekti olduğuna dair bulgular mevcuttur. Vücutta çok farklı antioksidanlar olduğu göz önüne alınırsa, genel oksidatif stres parametresi olarak total antioksidan kapasite ölçümünün çalışmalarda anlamlı olacağı düşünülmektedir. Asimetrik dimetilarjinin (ADMA) ve simetrik dimetil arjinin (SDMA) başlıca metil arjinin türevleridir. ADMA, L-Arjininin guanido analoğudur ve endojen olarak sentezlenir. Arjinin ve ADMA, nitrik oksit sentezinin kontrolünde önemli rol oynarlar. Nitrik oksitin vasküler tonusun düzenlenmesinde platelet adezyon ve agregasyonunda rol oynadığı ayrıca sitoprotektif genlerin ekspresyonunu artırdığı için nöroprotektif bir fonksiyonu olduğu, öğrenme ve ezberlemede etkili olduğu gösterilmiştir. ADMA'nın NOS enzimini inhibe ettiği gösterilirken, ADMA'nın stereoizomeri olan SDMA'nın NOS enzimini inhibisyonu gösterilememiş fakat arjinin ve ADMA ile hücre giriş yolunu etkileyerek NO üretim hızında dolaylı yoldan etkisi olduğu gösterilmiştir. Ayrıca NO' nun ADMA etkisiyle düzeyi azalması nedeniyle serebral kan akımının bozulduğu, kognitif fonksiyonlarda bozulmaya sebep olabileceği düşünülmüş olup, buna yönelik kognitif bozukluğun görüldüğü bilinen alzheimer, siroz ve major depresif bozukluk hastalarında ADMA ile kognitif bozukluğun ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda bu veriler nörogörüntüleme çalışmalarıyla desteklenmiştir. Ayrıca literatüre baktığımızda İkiUçlu Bozukluk hastalarının manik atak dönemlerinde ADMA düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek olduğu, buna karşılık NO düzeylerinin hasta grubunda ADMA yüksekliğine paralel bir şekilde düşük olduğu gösterilmiştir. Plazma, serum, idrar ve diğer biyolojik örneklerde sayısız antioksidan bulunduğundan bunların tek başına ölçümü hem çok pratik olmamakta, hem de biyosistemdeki toplam antioksidan durumu yansıtmamaktadır. Bu yüzden Total Antioksidan Kapasitesi (TAK) , biyosistemlerdeki antioksidan durumu özetlemek açısından, bilinen ya da henüz keşfedilmemiş olan antioksidanların tek başına ölçülmesinden daha çok bilgi verebilir. Bu nedenle de serum total antioksidan durumu pek çok değişik bileşik ve sistemik metabolik tepkimenin toplam sonucunu yansıtabilir. Literatürü taradığımızda bildiğimiz kadarıyla ötimik dönemdeki İki Uçlu Bozukluklu hastalarda ADMA, SDMA, NO ve TAK düzeylerinin çalışılıp bunların, kognisyondaki bozulmayla ilişkisi olup olmadığının incelenmediği gözlendi. Bu çalışmada İki uçlu bozukluklu hastalarda kognitif işlevler ile ADMA, SDMA, NO ve TAK aralarındaki ilişkiyi incelemeyi amaçladık. Bu amaçla polikliniğimize ayaktan başvuran ve DSM-V tanı kriterlerine göre klinik görüşmeyle İki Uçlu I Bozukluk tanısı almış olup, çalışmaya alındığında son 1 yıl içinde remisyonda olan ve HAM-D ve YMDÖ 7 veya altında olan, 18 yaşından büyük, testleri anlayıp muhakeme edebilecek düzeyde entelektüel kapasite ve zekâ düzeyine sahip, kooperasyon problemi olmayan ve okuryazar olan 42 hasta ve 30 sağlıklı gönüllüden oluşan kontrol grubunda nörobilişsel fonksiyonları değerlendirmek üzere nörokognitif test bataryası uygulanmış ve oksidatif metabolizma parametreleri olarak serum Asimetrik Dimetil Arjinin, Simetrik Dimetil Arjinin, Nitrik Oksit düzeyleri ve Total Antioksidan Kapasitesinin değerlendirilmesi amacıyla kan örnekleri alınarak biyokimyasal ölçümleri yapılmış ve bilişsel işlevler ve oksidatif metabolizma arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. Çalışmamızın sonucunda; kayıt belleği ve öğrenmeyi değerlendirmek için kullanılan Rey Sözel Öğrenme ve Bellek Testi; çalışma belleğinin değerlendirilmesi amacıyla kullanılan Digit Span Geri Testi; Dil işlev sahasını değerlendirilmesi için kullanılan Kontrollü Kelime Çağrışım Testi ve Soyutlama ve kavramsallaştırma yetisini değerlendirmek amacıyla kullandığımız Wisconsin Kart Eşleştirme Testi performanslarının ötimik dönemde de olsa İki Uçlu Bozukluklu hastalarda düşük olduğu saptandı. Hastaların oksidatif dengesini değerlendirmek amacıyla ölçülen SDMA değerleri hastalarda kontrollere göre istatistiki olarak anlamlı derecede yüksek olduğu, ADMA değerleri ise yine istatistiki olarak anlamlı olarak düşük olduğu görüldü. ADMA değeri Rey Sözel Öğrenme ve Bellek Testi puanları (Rey4, Rey Toplam ve Doğruyu Ayırt Etme Puanları) ile pozitif korele olduğu görüldü. SDMA değerinin stroop-1,2,5 süresi ile pozitif korele olduğu görüldü. NO değeri Stroop-3 süresi ile pozitif korele olduğu görüldü. TAK düzeyinin ile WCST toplam doğru sayısı puanı ile korele olduğu görüldü. ADMA/SDMA/NO/TAK değerleri arasında korelasyon bulunamadı. İki uçlu bozukluklu hastalarda ötimik dönemde de işlevsellikteki düşmenin devam etmesinin antioksidan sistemdeki bozulmanın ve bununla korele olarak kognitif işlevlerde bozulmanın bir sebep olabileceğini düşünmüştük. Anlaşılan o ki; her ne kadar kognitif bozulma mevcut olsa bile çalışmış olduğumuz değerlerle bire bir korelasyon bulamadık. Hastalarımızın farklı tedavi protokolleriyle tedavi ediliyor olması; hasta ve kontrol sayılarının kısıtlı olması sonuçlarımızı etkileyen kısıtlıklar olarak belirtilebilir. Kognitif bozulmanın iki uçlu bozukluktaki nedenlerini araştırmak için farklı çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. Özellikle aynı hasta grubunun hem remisyon hem mani ve mümkünse depresif dönemlerini de kapsayan çalışmalar sonuçların daha net değerlendirilmesi açısından faydalı olabileceği düşünüyoruz.