Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ile mitokondrial DNA (MTDNA) kopya sayısı arasındaki ilişkinin araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: HAKAN ÖĞÜTLÜ
Danışman: Onur Burak DURSUN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Giriş: Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB), çocukluk çağının en sık görülen ruhsal hastalığıdır. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte etiyoloji hakkında birtakım hipotezler mevcuttur. Oksidatif stres hipotezi bunlardan biridir. Oksidatif stresle birlikte oluşan mitokondrial disfonksiyon neticesinde ATP üretiminin azaldığı; mitokondrinin de reaktif oksijen türevleri (ROS) üreterek oksidatif stresi artırıcı etkisinin bulunduğu saptanmıştır. Hücresel enerji üretiminin bozulması sonucu oluşan nörodejenerasyona bağlı olarak gelişen mitokondrial disfonksiyonun nörogelişimsel ve nörodejeneratif hastalıkların patofizyolojisinde rol aldığı ileri sürülmüştür. Bu çalışmada DEHB'nin etiyopatogenezinde mitokondrial disfonsiyonun rolü olup olmadığının tespit edilmesi amaçlanmıştır. Bu hipotezi doğrulayabilmek için DEHB tanısı olan hastalarda mitokondrial disfonksiyonun en iyi biyobelirteçlerinden biri olan mtDNA kopya sayısının araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Çalışmamızın olgu grubunu; 6-16 yaş aralığında olup DEHB tanısını ilk kez alan 56 çocuk oluşturmaktadır. Kontrol grubuna ise akut veya kronik aktif hastalığı olmayan, sağlıklı 56 çocuk dâhil edilmiştir. Katılımcılara sosyodemografik veri formu, Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu- Türkçe Uyarlaması (ÇDŞG-ŞY-T), Conners derecelendirme ölçekleri uygulanmış, DSM-V tabanlı klinik görüşmeler yapılmıştır. Tüm katılımcılardan venöz kan örneği alınarak DNA izolasyonu yapılmış, DNA analiz gününe dek saklanmıştır. Analiz, Real Time-PCR metodu ile gerçekleştirilmiş olup, mitokondrial DNA (mtDNA) miktarının nükleer DNA miktarına oranlanması sonucu elde edilen rölatif mtDNA kopya sayısına ulaşılmıştır. İstatistiksel yöntemlerle, olgu ve kontrol grupları arasında mtDNA kopya sayılarının karşılaştırılması yapılmıştır. Bulgular: Olgu ve kontrol grupları arasında doğumda tıbbi sorun yaşama dışında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Olgu grubunda doğumda tıbbi sorun yaşama oranı %42,9 iken, kontrol grubunda bu oran %19,6'dır (p=0,008). Olgu ve kontrol grubundaki katılımcıların mtDNA kopya sayıları, ayrı ayrı hesaplanarak değerlendirildiğinde, olgu grubu mtDNA kopya sayısı ortalaması 57,623 ± 24,827 iken, kontrol grubu mtDNA kopya sayısı ortalaması 44,204 ± 18,926 olarak hesaplanmıştır. Bu fark istatistiksel açıdan anlamlıdır, yani DEHB tanısı olanların mtDNA kopya sayısı, sağlıklı kontrollere göre anlamlı derecede daha yüksektir (p=0,002). DEHB alt tiplerine göre kıyaslandığında ise, dikkat eksikliği alt tipinde mtDNA kopya sayısı ortalaması 60,939 ± 16,881 iken, kombine tipte bu değer 58,558 ± 26,368; hiperaktivite alt tipinde ise 41,308 ± 11,803'dür. Ancak istatistiksel açıdan anlamlı farklılık saptanmamıştır (p=0,391). İkinci bir hesaplama yöntemi olarak; olgu ve kontrol grubu için hesaplanan ortalama ΔΔCt değerleri hesaplanan ortalama mtDNA kopya sayısı olgu grubu için 51,862 iken, kontrol grubu için 39,246'dır (p<0,001). Olgu grubunda elde edilen mtDNA kopya sayısı, kontrol grubundan elde edilen mtDNA kopya sayısına göre 1,32 kat daha fazladır (%95 Güven Aralığı: 1,07-1,58). mtDNA kopya sayısını etkileyebilecek karıştırıcı faktörlerin dışlanması amacıyla yapılan çoklu regresyon modelinde mtDNA kopya sayısı ile çalışma grupları arasında anlamlı derecede bir ilişki olduğu, diğer faktörlerle ise anlamlı bir ilişkinin olmadığı saptanmıştır. ROC eğrisi analizinde kesme değeri 45 olarak hesaplanmış, bu değerin üstünde olan değerler yüksek, altında olanlar ise düşük mtDNA kopya sayısı olarak tanımlanmıştır. Logistik regresyon analizine göre; mtDNA kopya sayısı yüksekliği, DEHB tanısı konulma riskini 3,8 kat (%95 Güven Aralığı: 1,6-9,3) artırırken, doğumda tıbbi sorun yaşama ise 3,7 kat (%95 Güven Aralığı: 1,5-9,1) artırmaktadır. Sonuç: Çalışmamızda, DEHB'li hastalarda sağlıklı kontrollere kıyasla, mtDNA kopya sayılarının anlamlı derecede yüksek olduğu ve diğer faktörlerle mtDNA kopya sayısı arasında anlamlı bir ilişkinin olmadığı saptanmıştır. Bu bulgular, DEHB etiyopatogenezinde mitokondriyal disfonksiyonun yer aldığını destekler niteliktedir. Mitokondriyal disfonksiyon ile DEHB arasındaki ilişkinin araştırıldığı yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.