. Pirazol-Benzensülfonamit Türevi Bileşiklerin Tasarımı, Sentezi, Kimyasal Yapılarının Aydınlatılması Ve Biyoaktiviteleri
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Eczacılık Anabilim Dalları Bilimsel Hazırlık Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Cem YAMALI
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Halise İnci GÜL
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Kanser ölüm sebepleri arasında dünyada ikinci sıradadır. 200'den fazla ilaç kanser tedavisinde kullanılmasına rağmen kansere karşı %100 etkili bir ilaç yoktur. Karbonik anhidraz (CA, EC 4.2.1.1) ve metiyonin aminopeptidaz 2 (MetAP2) enzimleri antikanser ilaç araştırmalarında hedef proteinlerdir. CA enzimi CO2 ve HCO3-'ın geri dönüşümlü reaksiyonunu katalizyen metaloenzimdir. Kanser gibi patolojik süreçlerde de rol oynar. Özellikle hipoksik kanser hücrelerinde CA IX izoenziminin aşırı ekspresyonu enzimin kanserde terapötik hedef protein olmasını sağlamıştır. MetAP2 enzimi proteinin son amino asitinden metiyoninin ayrılmasından sorumludur. MetAP2 enzimi kolon kanseri gibi çeşitli kanserlerde aşırı salgılanmasından dolayı tümör büyümesine neden olduğu için önemlidir. Tümör hücrelerinin büyüme faktörlerinin sinyal iletiminden sorumlu moleküllerin selektif inhibisyonu kanseri tedavi etmek için etkili bir yaklaşım sağlayabilir. Bu çalışmada pirazol, sülfonamit, hidrazon farmakoforlarını taşıyan aday sitotoksinlerin sentezi, sitotoksisite çalışmaları, CA ve MetAP2 inhibisyon çalışmaları, lider bileşiklerin moleküler doking çalışmaları ve yapı-etki ilişkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Materyal ve Metot: 80 adet final bileşiği konvansiyonel olarak sentezlenmiş ve kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR ve HRMS teknikleri ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin in vitro sitotoksisite araştırmaları MTT (HSC-2 ve HGF hücreleri) ve SRB (HCT-116 ve CRL-1790 hücreleri) metotları ile gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin hCA I, hCA II, hCA IX ve MetAP2 inhibisyon araştırmaları spektrofotometrik yöntemler ile yapılmıştır. Moleküler doking çalışmaları Discovery Studio 4.0 yazılımı ile gerçekleştirilmiştir. Bulgular: Düşük CC50 değerlerine sahip pek çok molekül kanser hücre hatlarına karşı seçici sitotoksik bileşikler olarak bulunmuştur. Bazı bileşikler apoptotik hücre ölüm mekanizmasını kısmen indüklemiştir. CA seçicilik oranı ve Ki değerlerine göre pek çok molekül kanser ile ilişkili CA IX izoenzimine karşı dikkat çekmektedir. Seçilen temsilci bileşikler doz bağımlı MetAP2 inhibitörleri olarak bulunmuştur. Bileşiklerin sitotoksisiteleri bazı fizikokimyasal parametreler ile korelasyona sahiptir. Lider bileşiklerin enzim-ligant etkileşimleri doking çalışmaları ile aydınlatılmıştır. Sonuç: Çok sayıda bileşik bu çalışmanın lider bileşikleri olarak dikkate alınabilir. Bu lider bileşikler ileri antikanser ilaç araştırmalarında ve yeni antikanser bileşiklerin tasarımında kullanılabilirler. Bütün bileşikler Türk Patent Enstitüsü (TR201706371) tarafından patentlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Antikanser, doking, karbonik anhidraz, metiyonin aminopeptidaz, sitotoksisite.