Değişik Karbonik Anhidraz İnhibitörlerinin Organik Sentezi ve İnhibisyon Kinetiğinin İncelenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2002
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Metin BÜLBÜL
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Ömer İrfan KÜFREVİOĞLU
Özet:ÖZET Doktora Tezi DEĞİŞİK KARBONİK. ANHİDRAZ İNHİBİTÖRLERİNİN SENTEZİ VE İNHİBİSYON KİNETİĞİNİN İNCELENMESİ Metin BÜLBÜL Atatürk Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Bölümü Danışman: Prof. Dr. Ö. İrfan KÜFREVİOĞLU Ortak Danışman: Doç. Dr. Oktay ARSLAN Karbonik anhidraz (EC.4.2.1.1), C02'in, HCO3" ve H+ iyonlarına iki basamakta dönüşümlü hidratasyonunu katalizleyen, çinko iyonlu metaloenzimlerden biridir. İnsan gözünde CA-I, CA- II ve CA-IV izoenzimleri bulunur. Karbonik anhidraz inhibitörleri, aköz humorun salgılanmasıyla oluşan yüksek göz içi basıncını (IOP) düşürdükleri için, glaucoma hastalığı tedavisinde etkili olarak kullanılırlar. Bu çalışmada; 5-amino-l,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamid (1) ile safra asitlerinden yeni inhibitörler sentezlenmiş ve bu bileşiklerin CA izoenzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi incelenmiştir. Lipid bileşikleri olarak; litokolik asit, deoksikolik asit, kolik asit ve dehidrokolik asit seçilmiştir. Fonksiyonları ve yapılarının uygunluğundan dolayı sentezlerde safra asitleri kullanılmıştır. İlk önce HCA-I, HCA-II izoenzimleri insan kanı ve BCA enzimi sığır kanı eritrositlerinden, Sepharose-4B-L-tirozin-p-aminobenzensülfonamid kolonu ile saflaştırıldı. 5-Sübstitüe-l,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamidin safra asit amidleri (kolan- 24-amidler) litokolik, deoksikolik, kolik ve dehidrokolik asitlerden hazırlandı. Bunun yanısıra kolan halkasındaki alkol grupları asetil gruplarıyla korunarak, kolan halkasının asetil türevleriyle de amidleşme reaksiyonları gerçekleştirildi. Daha sonra sentezlenen bileşiklerin ve asetazolamidin, insan eritrosit HCA-I ve HCA-II ve sığır eritrosit BCA enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi incelendi. Bulunan I50 değerleri genellikle; HCA-I izoenzimlerinde asetazolamid'den yüksek, HCA-II izoenzimlerinde küçük bulundu. C02-Hidrataz aktivitesine göre en çok inhibisyon gösteren bileşiklerin I50 değerleri (enzimli reaksiyon süresini yarıya düşüren inhibitor konsantrasyonu); HCA-I için 150-190, HCA-II için 66-93, BCA için 14-110 nM arasında bulundu. /7-Nitrofenil asetatı hidroliz aktivitesi olan esteraz aktivitesine göre ise; HCA-I için 150-230, HCA-II için 63-160, BCA için 73-110 nM arasında I50 değerleri bulundu. Buna ilaveten Sprague-Dawley cinsi sıçanlarda in vivo çalışmalar yapıldı ve özellikle 5- (3a,7a,12a-trihidroksi-5-p-kolanamido)-l,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamid (7) ve 5-(3,7,12-triokso- 5-(3-kolanamido)-l,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamid (24) bileşiklerinin, önemli ölçüde inhibisyon gösterdikleri P < 0.001 ile belirlendi. 2002, 143 sayfa Anahtar Kelimeler: Karbonik anhidraz, sülfonamidler, glaucoma, safra asitleri, I50 değerleri.