Mikrozomal prostaglandin E sentaz-1 (mPGES-1) inhibitörlerinin yapı tabanlı sanal tarama ile tespiti ve in vitro olarak incelenmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ZEYNEP YAĞMUR BABAOĞLU
Danışman: Deryanur Kılıç
Özet:Amaç: Mikrozomal prostaglandin E sentaz-1 (mPGES-1), pro-inflamatuar uyaranlara maruz kaldıktan sonra indüklenebilir bir prostaglandin E sentazıdır. mPGES-1 enzim akut ve kronik inflamatuar bozuklukların ve kanserin terapötik tedavisi için yeni bir hedefi temsil etmektedir. Yeni nesil anti-inflamatuar ilaçları geliştirmeyi amaçlayan ilaç tasarımı ve keşfi amacıyla, yeni iskeletlere sahip mPGES-1 inhibitörleri belirlenmelidir. Bu inhibitörleri belirlemek için ZINC15 databazındaki indol iskeletine sahip bileşiklerin mPGES-1 bağlanma bölgesine Glide doking algoritmaları kullanılarak yerleştirilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca oluşan bu komplekslerin stabilitesi, moleküler simülasyon çalışmaları sonucunda belirlenerek hedef bileşiklerin mPGES-1 protein üzerine antikanser ve antienflamatuvar etkilerinin in vitro olarak incelenmesi amaçlanmıştır. Yöntem: ZINC15 databazından indirilen indol iskeleti içeren bileşikler Ligprep kullanılanılarak 2B yapıları 3B'a çevrildi ve farklı konformasyonları elde edildi. mPGES-1 kristal yapısı önce Schrödinger yazılımının bir modülü olan Protein Hazırlama Sihirbazı kullanılarak hazırlandı ve sırasıyla Glide doking algoritmaları (HTVS, SP ve XP) uygulandı. Yüksek verimli sanal tarama (HTVS) sonucunda listelenen bileşiklerin ilk %10'unu tutuldu ve bu bileşikler Standart hassasiyet (SP) ile tarandı ve yine bu bileşiklerin ilk %10'unu tutuldu. Son olarak bu bileşiklerin Glide XP skorları belirlendi, %20'si incelenmeye alındı ve Prime MM-GBSA toplam serbest bağlanma enerjileri hesaplandı. Protein-ligand kompleksleri arasındaki dinamikleri analiz etmek için, Desmond programı aracılığıyla referansın ve en iyi olarak belirlenen iki bileşiğin 100 ns'lik moleküler dinamik simülasyonları gerçekleştirildi. Hedef iki bileşiğin akciğer kanser hücrelerinde antiproliferatif etkileri ve bu hücrelerde oluşan PGE2 seviyelerinin ölçülmesiyle antienflamatuar etkileri belirlendi. Bulgular: Bu tez çalışmasında sanal tarama ve moleküler dinamik simülasyon yaklaşımlarının kombinasyonu kullanılarak indol iskeletine sahip iki hedef bileşik belirlendi. mPGES-1'in aktif bölgesini hedefleyen iki bileşiğin potansiyel yeni inhibitörler olabileceği in vitro deneyler sonucu bulundu. Sonuç: Bu çalışma, indol iskeleti içeren hedef bileşiklerin mPGES-1'in yeni inhibitörlerini ve kanser -enflamasyon tedavileri için potansiyel tedavi ajanları olabileceğini göstermiştir. Ayrıca bu hedef bileşikler öncül mPGES-1 inhibitörleri olarak yeni bileşik dizaynları için kullanılabilir. Anahtar Kelimeler: mPGES-1, Sanal Tarama, Moleküler Simülasyon, Antikanser, Antienflamatuvar