Erzurum ili merkezi'nde yaşayan semptompsuz adölesanlarda ailevi akdeniz ateşi (AAA) gen polimorfizminin araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: AYŞEN GÖK
Danışman: CELALETTİN KOŞAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA), tekrarlayan ateş, karın, göğüs ve eklem ağrısı atakları ile seyreden otozomal resesif geçişli kalıtsal bir hastalıktır. AAA hastalığı, tedavisiz kaldığı takdirde, amiloidoz, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanmaktadır. Bu nedenle zamanında ve doğru tanı konması büyük önem taşımaktadır. Ne yazık ki hastalığa tanı koyduracak spesifik bir laboratuar bulgusu yoktur. Tanı büyük ölçüde klinik semptom ve bulgulara dayanmaktadır. Son zamanlarda AAA hastalığı ile ilgili en önemli gelişme; bu hastalığa yol açan genin ve bu gendeki mutasyonların bulunmuş olmasıdır. AAA ile ilişkili olduğu bilinen MEFV geni 16. Kromozomun kısa kolunda (16p13) lokalizedir. Hastaların yaklaşık %74'ünde rastlanan mutasyonlar sırasıyla; M694V, V726A, M680I, M694I (Ekzon 10) ve E148Q (Ekzon 2) olarak bildirilmiştir. AAA hastalığına ilişkin genetik testler klinisyenler tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak, AAA hastalığının sık görüldüğü toplumlarda sağlıklı bireylerde de yüksek oranda mutasyon bulunması bu testin tanı değerini düşürmektedir. Öte yandan, Türk Toplumu'nda yapılmış, sağlıklı bireylerin hangi AAA mutasyonlarını taşıdığını ve prevelansını araştıran geniş kapsamlı bir çalışma bulunmamaktadır. Genetik testin değeri, mutasyonların türüne ve prevelansına bağlı olduğuna göre, bunun bilinmesi klinisyene büyük katkı sağlıyacaktır. Amaç: Mutasyon taramaları maliyetli, emek ve zaman isteyen çalışmalardır. Kısıtlı imkanlarımıza karşın bölgemizde küçük de olsa bir grup sağlıklı bireyde bu çalışmayı gerçekleştirdik. Türk Toplumu'nda MEFV gen mutasyonu taşıyıcılık oranını belirlemek amacıyla böyle bir çalışmayı yaparak literatüre katkı sağlamayı amaçladık. Materyal ve Metod: Araştırmamıza klinik olarak Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) tanısı almamış sağlıklı toplam 250 kişi dahil edildi. Çalışma grubumuzun yaş ortalaması 16,6 yaş (± 0,9) olarak bulundu. AAA hastalığı klinik olarak sıklıkla 20 yaşından önce belirti verdiği için araştırma grubu olarak lise öğrencileri seçildi. MEFV geni üzerinde bulunan Ekzon 2 ve Ekzon 10 gen bölgesi mutasyonlarının araştırılması için moleküler tekniklerden, mutasyon taramasında altın standart olarak kabul edilen hassasiyeti oldukça yüksek olan Sanger DNA dizi analizi yöntemi kullanıldı. Sonuçlar: Çalışmaya alınan 250 kişiden 69'unda (%27,6) MEFV geninde mutasyon tespit edildi. Doğu Anadolu Bölgesi'nde MEFV taşıyıcılık sıklığı 1/ 3,6 olarak bulundu. Toplam 9 farklı mutasyon saptandı. Çalışmamıza katılan sağlıklı bireylerde en sık E148Q mutasyonu tespit edildi. İkinci sıklıkta bulunan M694V mutasyonu oldu. Diğerleri sıklık sırasına göre V726A, A744S, M680I, R761H, P369S, R202Q, K695R mutasyonlarıdır. Sağlıklı adölesanların genotip dağılımları incelendiğinde 30 kişide heterozigot genotip (%24), 4 kişide homozigot (%1,6), 4 kişide birleşik heterozigot (%1,6), 1 kişide ise kompleks genotip (%0,4) tespit edildi. Çalışma grubumuz ve pediatrik nefroloji polikliniğinde takipli AAA hastalarının taşıdığı mutasyonlar karşılaştırıldı ve M694V, M680I, V726A mutasyonu bulunan allel sıklığı AAA hastalarında sağlıklılara göre yüksek ve iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0,001). Göreceli orantı (Odds Ratio) hesaplaması ile AAA hastası olanlarda sağlıklı gruba göre M694V mutant gen taşıma olasılığı 23,8 kat, M680I mutant gen taşıma olasılığı 10,9 kat, V726A mutant gen taşıma olasılığı 8,4 kat fazla bulundu. E148Q mutasyonu bulunan allel frekansı açısından bakıldığında her iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p= 0,544). Tartışma: Araştırmamızın sonucunda Erzurum İl Merkezi'nde yaşayan sağlıklı adölesanlarda MEFV taşıyıcılık sıklığı 1/ 3,6 olarak bulundu. Bu oran Türkler'de ve diğer etnik gruplarda daha önce yapılmış olan çalışmalarla karşılaştırıldığında sonuçların benzer olduğu görüldü. Çalışmamız sonucunda sağlıklılarda en sık E148Q mutasyonu saptandı ve E148Q homozigot taşıyıcısı olan dört kişide AAA klinik bulgularının olmadığı görüldü. Bununla birlikte sağlıklı kişilerle klinik olarak AAA tanısı almış olan hastalar E148Q mutasyonu bulunan allel frekansı açısından karşılaştırıldığında iki grup arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış olması E148Q mutasyonunun hastalık yapıcı mutasyondan ziyade benign polimorfizm olduğunu desteklemektedir. Çalışmaya katılan asemptomatik bireylerin 4'ünde homozigot (%1,6), 4'ünde birleşik heterozigot (%1,6), birinde ise kompleks genotip (%0,4) tespit edilmiş olması birleşik heterozigot (compaund heterozigot), homozigot, kompleks genotip mutasyon taşıyıcılarının asemptomatik olabildiğini göstermektedir. Bu genotiplere sahip olan bireyler AAA gelişebilme ihtimaline karşın yakın takibe alındılar. Anahtar Kelimeler: Ailevi akdeniz ateşi, MEFV gen mutasyonu, çocukluk dönemi.