Kitosan-gümüş nanopartikül yüklenmiş resveratrolün (K-AgNPs/Res) ratlarda doksorubisin ile indüklenen akciğer hasarı üzerine koruyucu etkilerinin araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıp Histoloji Ve Embriyoloji Anabilim Dalı Başkanlığı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: IBRAHIM ASSI
Danışman: Semin Gedikli
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Doksorubisin, geniş spektrumlu bir antikanser ajan olup kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak ciddi kardiyotoksik ve pulmoner toksik etkileri nedeniyle klinik kullanımı sınırlıdır. Özellikle akciğer dokusunda oluşturduğu hasarın mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da artan reaktif oksijen türleri üretimi, inflamatuar yanıtın aktivasyonu, alveoler yapının bozulması ve apoptozun artışı ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada, K-AgNPs/Res'in, doksorubisin ile indüklenen akciğer hasarına karşı olası koruyucu etkilerinin histopatolojik, immünohistokimyasal, biyokimyasal ve moleküler düzeyde gerçekleştirilen analizlerle araştırılması amaçlanmıştır. Materyal ve Metot: Çalışmamızda 48 adet erkek sıçan Kontrol, Dox, Res, K-AgNPs, Res+Dox, K-AgNPs/Res, K-AgNPs+Dox ve K-AgNPs/Res+Dox grubu olmak üzere 8 gruba ayrıldı. Kontrol grubuna 10 gün boyunca i.p. olarak 1 cc serum fizyolojik uygulandı. Dox grubuna, 10. gün i.p. olarak tek doz 2 mg/kg doksorubisin, Res grubuna 10 gün boyunca i.p. olarak 100 mg/kg resveratrol, K-AgNPs grubuna ise 10 gün boyunca 25 mg/kg i.p. olarak K-AgNPs verildi. Res+Dox grubuna 10 gün boyunca 100 mg/kg resveratrol ve deneyin 10. günü tek doz i.p. olarak 2 mg/kg doksorubisin uygulaması yapıldı. K-AgNPs/Res grubuna 10 gün boyunca i.p. olarak 100 mg/kg dozunda K-AgNPs/Res uygulanırken, K-AgNPs+Dox grubuna 10 gün boyunca i.p. 25 mg/kg dozunda K-AgNPs uygulamasının ardından, deneyin 10. günü i.p. 2 mg/kg dozunda doksorubisin uygulaması gerçekleştirildi. K-AgNPs/Res+Dox grubuna ise 10 gün i.p. 100 mg/kg K-AgNPs/Res uygulamasını takiben deneyin 10. günü i.p. 2 mg/kg doksorubisin uygulandı. Deney sonunda tüm gruplardan elde edilen doku örnekleri histopatolojik ve immünohistokimyasal incelemeler için kullanıldı. Ayrıca, dokularda MDA, GSH ve SOD düzeyleri biyokimyasal yöntemlerle analiz edildi. NF-κB, TNF-, IL-1, kaspaz-3, Nrf2 ve Bcl-2 genlerinin ekspresyon düzeyleri ise qRT-PCR yöntemiyle değerlendirildi. Bulgular: Dox ve K-AgNPs+Dox gruplarına ait akciğer kesitlerinde, Kontrol, Res, K-AgNPs ve K-AgNPs/Res gruplarına kıyasla belirgin dejenerasyon alanları, bronşiyol duvarlarında ve interalveoler septumlarda ödem ve kalınlaşma, hücrelerde deskuamasyon, polimorfonükleer hücre infiltrasyonu ve vasküler konjesyon gözlenmekteydi. Res+Dox grubunda Dox grubuna kıyasla histolojik hasarın kısmen azaldığı ancak kontrol ve Res uygulanan gruplara kıyasla iyileşmenin sınırlı olduğu, K-AgNPs/Res+Dox grubuna ait akciğer kesitlerinde ise Dox grubuna göre iyileşmenin en üst düzeyde olduğu tespit edildi. İmmünohistokimyasal analizlerde MUC1 ekspresyonunun Dox grubunda arttığı, tedavi gruplarında azaldığı gözlendi. Biyokimyasal olarak MDA düzeyenin arttığı, SOD ve GSH seviyelerinin azaldığı belirlendi. Gen ekspresyon analizleri, Dox grubunda NF-κB, TNF-α, IL-1β ve kaspaz-3 genlerinin arttığını; Nrf2 ve Bcl-2 genlerinin ise azaldığını göstermektedir. K-AgNPs/Res kombinasyonunun, histopatolojik, biyokimyasal, immünohistokimyasal ve gen ekspresyon düzeylerinde bu zararlı etkileri anlamlı şekilde azalttığı tespit edildi. Sonuç: Bu çalışma, doksorubisinin neden olduğu akciğer hasarının oksidatif stres, inflamasyon ve apoptoz mekanizmalarıyla ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır. Elde edilen bulgular, K-AgNPs/Res'in doksorubisin kaynaklı akciğer toksisitesine karşı koruyucu potansiyel taşıdığını ve bu kombinasyonun terapötik açıdan umut vaat edebileceğini göstermektedir. Anahtar Kelimeler: Apoptoz, doksorubisin, kitosan-gümüş nanopartikül, resveratrol