İn Siliko Modelleme Yaklaşımıyla Yeni ve Seçici Protein Tirozin Fosfataz 1B İnhibitörlerinin Araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Fen Fakültesi, Kimya, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: KÜBRA AKYOL
Danışman: Deryanur Kılıç
Özet:Amaç: Protein tirozin fosfataz 1B (PTP1B), Tip II diyabet, obezite ve kanser terapötikleri için umut verici bir hedeftir. Bununla birlikte, PTP1B inhibitör keşfinde T hücre proteini tirozin fosfataz (TCPTP) üzerindeki seçiciliği yakalamak, inhibitör geliştirme süreci için önemli bir görevdir. Mevcut çalışmalar, fosfotirozin (pTyr) bağlanma bölgesinin inhibitörlere seçicilik kazandırdığını göstermektedir. Bu amaçla, DrugBank'taki ilaçlar, PTP1B'nin yeni seçici inhibitörlerini belirlemek için sanal doking araçları kullanılarak aktif ve pTyr bölgesine yerleştirildi. Yöntem: Drugbank databazındaki tüm ilaçlar indirildi, Ligprep kullanılanılarak 2B yapıları 3B'a çevrildi ve farklı konformasyonları elde edildi. PTP1B ve TCPTP kristal yapıları önce Schrödinger yazılımı tarafından sağlanan Protein Yapı Hazırlama Sihirbazı kullanılarak hazırlandı ve sırasıyla Glide doking algoritmaları (HTVS, SP ve XP) uygulandı. Yüksek Verimli Sanal Tarama (HTVS) sonucunda listelenen ilaçların ilk %10'unu tutuldu. Ardından bu bileşikler Standart hassasiyet (SP) ile tarandı ve yine ilaçların ilk %10'unu tutuldu. Elde edilen sonuçlar incelendi, teşhis ve kozmetikte kullanılan ilaçlar filtrelendi ve kalan moleküller için ekstra hassasiyet Glide XP uygulandı. Sonuçtaki ilaçlar Maestro Canvas Benzerlik ve Kümeleme programı kullanılarak kümelendi. Ligandların benzerlikleri, 32-bit Molprint 2D parmak izleri ile değerlendirildi. Ardından, ligand tabanlı benzerliklerden kaynaklanan Tanimoto benzerlik matrisi üzerinde "ortalama" bağlantı yöntemi kullanılarak hiyerarşik kümeleme tamamlandı, Prime MM-GBSA toplam serbest bağlanma enerjileri hesaplandı. Protein-ilaç kompleksleri arasındaki dinamikleri analiz etmek için, Desmond programı aracılığıyla referansın ve beş hedef ilacın 200 ns'lik moleküler dinamik simülasyonları gerçekleştirildi. Ayrıca simülasyon yörüngeleri üzerinde MM-GBSA analizine dayalı serbest enerji hesaplama çalışmaları yapıldı. Bulgular: Bu tez çalışmasında sanal tarama ve moleküler dinamik simülasyon yaklaşımlarının kombinasyonu ile, PTP1B'nin aktif ve ikinci pTyr bağlanma bölgesini hedefleyen beş ilacın (DB03558, DB05123, DB03310, DB05446, DB03530) potansiyel seçici inhibitörler olabileceği bulundu. Sonuç: Bu çalışma, hedef ilaçların (deneysel, araştırma ve onaylanmış) potansiyel seçici PTP1B inhibitörleri olabileceğini ve ayrıca diyabet ve kanser tedavisi için yararlı olabileceğini göstermiştir. Bu hedef ilaçlar, in vitro moleküler testler ve in vivo hayvan testleri ile deneysel olarak doğrulanabilir veya devam eden klinik araştırmalara dahil edilebilir. Ayrıca bu ilaçlar türevlendirilerek daha etkili moleküller tasarlanabilir. Anahtar Kelimeler: PTP1B, TCPTP, Sanal tarama, Moleküler simülasyon