Pankreas Kanseri Kemoterapötik Direncinde 5-Florourasil, Leptin ve Leptin İnhibitörü Kombinasyonunun Rolü
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Atatürk Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıp Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanlığı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FİLİZ TAŞPINAR
Danışman: Dursunali Çınar
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Pankreas Kanseri Kemoterapötik Direncinde 5-Florourasil, Leptin ve Leptin Ġnhibitörü Kombinasyonunun Rolü Amaç: PK hedefe odaklı tedavisi bulunmayan en agresif tümörlerden biridir. PK tedavisinde kullanılan kemoterapi ajanlarından biri de 5-FU'dur. 5-FU kemoterapi sürecinde kemoterapötik direnç sıkça geliĢmektedir. Bu çalıĢmada, PK'de, 5-FU kemoterapi direncinin üstesinden gelebilmek için 5-FU tedavisinde leptin ve leptin inhibisyonu için antagonist SHLA'nın olası rolünün araĢtırılması amaçlanmıĢtır. Materyal ve Metot: ÇalıĢmada AsPC-1, MIA PaCa-2 ve Panc-I PK hücre serilerinde 5-FU, leptin ve SHLA'nın sitotoksisitesi MTT yöntemiyle saptanmıĢtır. PK hücre serilerinde 5-FU, leptin ve SHLA moleküllerinin kombinasyonlarının 5-FU kemoterapi direncinde rol alan genler ile apoptotik kaspaz 3, 8 ve 9 genlerinin ekspresyonları üzerindeki etkileri RT-PZR ile belirlenmiĢtir. Moleküllerin genomik DNA hasarı ve hücre döngüsü üzerindeki etkileri sırayla COMET ve akım sitometri testleri ile tespit edilmiĢtir. Bulgular: AsPC-1, MIA PaCa-2 ve Panc-I PK hücre serilerinin 5-FU duyarlılığı birbirinden farklı bulunmuĢtur. Leptin ve SHLA tek baĢlarına kullanıldıklarında herhangi bir sitotoksik etkisi saptanmamıĢtır. 5-FU (her bir hücre serisi için IC50 değeri), leptin (0.1µM) ve SHLA (1000 ng)'nın 5-FU direnç genleri DPD, hENT1, TP, TS, MDR1 ve MRP5'in ekspresyonlarını değiĢtirdiği, bu moleküllerin PK hücrelerinde tek veya kombine kullanımının apoptozu tetikleyebildiği saptanmıĢtır. Ayrıca, 5-FU, leptin ve SHLA'nın tek ve kombine uygulanmasında PK hücre serilerinde DNA hasarı ve hücre döngüsü açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık saptanmıĢtır (p≤0.001). Sonuç: PK'da hücrelerin 5-FU duyarlılığı hücre tipine göre farklılık göstermektedir. Bu çalıĢmada, PK tedavisinde, 5-FU kemoterapötik direncinin üstesinden gelebilmek için leptin ve/veya SHLA'nın 5-FU ile kombine edilerek kullanımının yeni bir tedavi yaklaĢımı olabileceği sonucuna varılmıĢtır. Leptin ve SHLA'nın 5-FU direnç yolağında yer alan genlerin ekspresyonları üzerindeki etkisi ile PK tedavisindeki terapötik etkileri ilk kez bu çalıĢmayla gösterilmiĢtir.